중간엽 줄기세포를 이용한 연골재생

1) 최근 중간엽 줄기세포(MSC: mesenchymal stem cell) 를 이용한 치료는 중간엽 줄기세포가 연골, 골조직, 지방, 건, 인대, 골수기질(marrow stroma) 등 다양한 결합조직으로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있다는 점에 힘입어 연골 재생에 있어 강 력한 도구로 부상하고 있다3).

중간엽 줄기세포는 구조적 지지뿐만 아니라, 세포와 세포간의 상호작용(cell-cell interaction) 또는 bioactive factor들의 분비를 통해서 면역조절기능 및 항염 기능을 통해서 조직 재생에 기여한다4).

중간엽 줄기세포는 자기재생능력(self-renewal)과 줄기세포능(stemness maintenance)을 유지하고 다양한 간엽 조직으로 분화할 수 있는 능력(plasticity)이 있다5).

이들은 손상 조직으로 이동하여 증식하고 조직 재생을 위한 물질을 합성한다. 특히 주목할 점은, 중간엽 줄기세포가 면역 체계의 일부를 억제함으로써 면역 조절능력을 보이는데, T 및 B 림프구의 활성 및 증식을 억제하고, NK cell의 활성을 막으며 CTL-mediated lysis를 피하고, 수지상 세포(dendritic cell)나 대식세포(macrophage)가 분비하는 물질들을 조율하는 능력이 있어, 동종이식(allotransplantation)이나 이종이식(xenotransplantation)을 가능하게 할 수 있다6).

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2) 본 연구에서는 연골재생에 간엽 줄기세포를 효과적으로 이용하기 위해 사람의 골수 유래 간엽 줄기 세포에서 발현하며, 관절연골 손상 시 발현이 증가하는 주화성인자 수용체를 발굴함으로써 관절연골 손상에 따른 골수 유래 간엽 줄기세포의 주화성을 유도할 수 있는 화학주성인자를 선별하였다. 연골세포로의 분화능을 지닌 간엽 줄기세포는 골수 내 존재하는 세포수의 약 0.001～0.01%로서 매우 적은 수로 존재한다. 32 따라서 손상된 관절 연골조직의 원활한 재생을 위해서는 골수로부터 많은 수의 간엽 줄기세포를 연골 손상부위로 유입시키는 것이 중요하다. 골관절염 등이 발병하여 관절연골이 손상 되면 치유 초기반응으로 전염증성 사이토카인들 (IL-1β 또는 TNF-α)이 분비되고 이에 자극받은 연골세포 등에 의해 다양한 화학주성인자 및 기질분해 효소 등이 분비된다. 33 본 연구에서는 관절연골 손상 시 분비되는 전염증성 사이토카인을 이용하여 체내 골관절염 질환모델과 유사한 체외 연골조직 손상환경을 조성하여 간엽 줄기세포에서 발현이 증가하는 주화성인자 수용체를 선별하고, 이에 해당하는 리간드를 분석한 결과 CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR4, CXCR6, CXCR7 등의 수용체가 선별되었고, 이에 특이적으로 결합하는 리간드인 SCYA-25, SCYA-28, IL-8, CXCL-16, SDF-1 등의 주화성인자들이 골수유래 간엽줄기세포의 주화성을 촉진시킬 것으로 사료 된다. 또한, 동물의 특정 부위에 이식된 간엽 줄기세포는 주변 조직 특이적 미세환경으로부터 받는 세포 자극에 의해 주변조직 세포로 분화하는 것으로 알려 져 있다. 34 즉, 선별된 주화성 인자를 관절 손상부위에 처리하면, 간엽 줄기세포의 세포이동을 촉진하여 간엽 줄기세포를 체내에서 직접 충분히 유입시킴으로써 손상된 연골 조직을 보다 효과적으로 재생할 수 있을 것으로 사료된다. 다분화능을 지닌 골수 유래 간엽 줄기세포는 골, 연골 또는 지방조직 등의 특정 미세환경(niche)에 노출되면 주변조직의 세포로 분화하는 특성이 있다. 골수 내에는 주화성인자를 포함한 다양한 사이토카인이 존재하며 이들에 의해 염증반응 및 조직수복이 조절된다. 34,35 최근에는 골수 내 간엽줄기세포가 피부 등의 조직 손상부위에서 분비되는 주화성인자를 향해 이동하여 해당조직 손상부위를 재생하는 것이 보고되고 있으며, 주화성인자에 의해 다수의 간엽줄기세포가 모여들고 재생기전이 촉진되는 것이 확인되었다. 36 따라서 본 연구를 통해 선별된 관절 연골 손상 시 간엽줄기세포에서 증가하는 주화성인자는 손상된 연골조직재생을 촉진할 것으로 사료된다. 조직이 상처를 입으면, 생체는 곧 반응해서 상처를 빨리 회복하려고 한다. 상처 치유과정에 있어서 염증반응은 필수적이다. 주화성 인자 등을 포함한 전염증성 인자의 분비 또는 염증성 세포의 유입을 유도하는 염증반응은 다양한 감염이나 조직손상에 대해 반응하는 정상적인 생리과정이지만, 오히려 과도하거나 지속적인 염증반응이 조직손상을 유도하고 결과적으로 질병을 유발한다. 한편 간엽 줄기세포는 다양한 기전을 통하여 염증반응을 조절하여 정상적인 상처치유가 일어나도록 유도하는 것으로 알려져 있다. 37-39 앞으로 추가적인 실험이 더 수행되어 야 하겠지만, 본 저자들은 본 연구를 통해 선별된 주화성인자를 손상된 관절연골의 치료에 응용했을 때 주화성인자에 의해 유입되는 염증성 세포에 의해 유발될 가능성이 있는 과도한 염증반응은 염증성 세포와 함께 관절 연골 손상부위로 유입된 간엽 줄기세포에 의해 적절하게 조절될 것으로 예상한다.

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